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巩固放疗在原发中枢淋巴瘤治疗中的价值
郭晔   肿瘤医学论坛  2014-08-06 17:18:31    0

原发中枢淋巴瘤(PCNSL)约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%~2%,近年来的发病率呈上升的趋势。由于血脑屏障的关系,PCNSL的治疗方案与其他类型的淋巴瘤存在较大的差异,往往需要使用大剂量的甲氨喋呤,而对于抗CD20单抗-利妥昔单抗的使用则存在争议。

近年来,随机试验证明联合大剂量阿糖胞苷可以改善疗效,但不可避免地增加了毒性,包括治疗相关的死亡率。由于PCNSL往往病变局限于脑实质内,且对于放射线高度敏感,因此传统的治疗方案通常包括全身化疗后的巩固放疗。以往的前瞻性研究证明,通过使用大剂量甲氨喋呤联合巩固放疗,肿瘤缓解率超过80%,中位总生存介于3~5年之间。

巩固放疗带来的危害

巩固放疗会导致明显的远期神经毒性,包括记忆力和注意力下降、共济失调、认知功能障碍等,严重的会导致痴呆甚至死亡。影像学检查往往显示广泛的脑白质病变以及脑皮质萎缩,活检可以发现脑组织神经髓鞘和轴突的缺失、神经胶质过多、海绵层水肿甚至是脑坏死。在一项涉及185例患者回顾性分析中,5年的累积神经毒性的发生率为24%,而放疗是唯一在多因素分析中显示具有相关性的因素。多项研究表明,放疗导致的神经毒性与年龄有关,老年患者是神经毒性发生的高危人群。一项经过长期随访的研究发现,在接受联合大剂量甲氨喋呤化疗以及巩固放疗后存活的患者中,60岁以上老年患者的神经毒性发生率为75%,远高于年龄小于60岁的年轻患者(26%)。虽然PCNSL是可治愈性疾病,但由于巩固放疗会严重影响患者的生活质量,因此对于化疗后获得完全缓解的患者,是否需要给予巩固放疗是一个具有争议性的话题。

在2010年的《柳叶刀肿瘤学》杂志上,德国PCNSL研究组织发表了迄今为止关于巩固放疗的唯一一项Ⅲ期随机对照研究。该研究入组了551例PCNSL患者,随机接受单纯化疗或化疗联合巩固放疗的治疗。化疗方案需要包括大剂量甲氨喋呤,而放疗采用全颅放疗,剂量为45 Gy(1.5 Gy/次,30次)。对于接受单纯化疗后没有获得完全缓解的患者,后续的治疗方案为大剂量的阿糖胞苷。该研究的主要假设是在总生存方面,单纯化疗非劣效于联合治疗。结果显示,单纯放疗组的中位生存期为37.1个月,与联合治疗组的32.4个月没有统计学差别(P = 0.71),但是联合治疗组在中位无进展生存期方面有明显的延长(18.3 vs 11.9个月, P = 0.14)。经过对于治疗后获得完全缓解患者的随访,发现联合治疗组中临床检查和影像学发现的神经毒性发生率分别为49%和71%,远高于单纯化疗组的26%和46%。这项研究的结果问世以后,很多临床医生因此改变了PCNSL的治疗模式,对于化疗后获得完全缓解的患者放弃了巩固放疗,而仅用于疾病复发的患者。但上述研究存在明显的设计和执行的缺陷,首先是样本的效力不足,仅有入组患者的58%被纳入了最终分析,从而导致统计学意义上的非劣效并不成立;其次,治疗方案的违背率高达30%,单纯化疗组中29%的未获得完全缓解患者接受了全颅放疗而并非是大剂量阿糖胞苷,联合治疗组中24%的患者未接受全颅放疗。最后,后续治疗的比例不均衡有可能稀释巩固放疗的总生存获益,因为单纯化疗中78%的复发患者接受了解救治疗,而联合治疗的比例仅为55%。因此,该研究的结果在严格意义上是阴性的,而且在设计上化疗后未获得完全缓解的患者后续接受大剂量阿糖胞苷似乎也是不合适的,因为放疗的完全缓解率(45%)明显高于阿糖胞苷(25%)。

行巩固放疗的参考因素

鉴于神经毒性在年老和年轻患者中的发生率具有显著的差别,似乎年龄能够作为决定是否给予巩固放疗的参考因素。在一项较早期的研究中,52例PCNSL患者接受MPV方案(甲氨喋呤、甲基苄肼、长春新碱)的化疗,其中22例老年患者后续未接受全颅放疗。经过中位50个月随访,年轻患者的中位无进展生存期和总生存期仍未达到,而接受和未接受放疗的老年患者的中位总生存没有差别(32 vs 33个月)。另一项前瞻性研究(RTOG 93-10)同样显示,联合治疗在年轻患者中的获益更为明显。该研究入组了102例PCNSL患者,接受MPV联合鞘内注射甲氨喋呤的化疗,后续的巩固放疗剂量为45 Gy。结果显示,总体缓解率和完全缓解率分别为94%和58%,年龄小于60岁患者的中位总生存期为50.4个月,显著高于老年患者(21.8个月,P < 0.001)。因此,考虑到联合治疗在年轻患者中具有相当的治愈率,即便化疗后获得完全缓解,放弃后续的巩固放疗仍然具有一定风险。而对于老年患者,即便巩固放疗具有一定的作用,但其获益有可能被远期较高的神经毒性所抵消。需要指出的是,现有的研究对于神经毒性的分析仍然存在一定的问题,所获得的数据并没有仅限于化疗后完全缓解的患者,而老年本身就是发生认知障碍的高危因素。此外,疾病本身似乎与神经毒性的发生也具有一定关系,比如上述RTOG的研究显示,化疗后获得完全缓解患者的神经毒性发生率仅为3.7%,明显低于总体发生率(15%)。

近年来,很多放疗学家研究降低放疗的剂量,从而试图降低放疗相关神经毒性的发生率。在一项回顾性分析中,Ferreri等发现对于化疗获得完全缓解的患者,与低剂量放疗(30~ 36 Gy)相比,高剂量放疗(> 40 Gy)并没有改善疾病控制率,但明显增加了神经毒性。在另一项前瞻性研究中,30例PCNSL患者接受了R-MPV方案(利妥昔单抗、甲氨喋呤、甲基苄肼、长春新碱),化疗后完全缓解的患者接受更低剂量的放疗(23.4 Gy),否则接受标准剂量(45 Gy)。结果显示,2年的总生存和无进展生存分别为67%和57%,与以往接受标准剂量放疗的方案结果类似。在接受低剂量放疗后12个月的随访显示,没有患者发生神经毒性。在上述研究的后续报道中,52例PCNSL患者接受R-MPV方案的化疗,31例(60%)获得了完全缓解并接受了低剂量放疗(23.4 Gy),中位无进展生存期和总生存期分别为3.3和6.6年,并且没有明显的神经毒性发生。

综上所述,对于化疗后获得完全缓解的PCNSL患者,年龄(60岁)是决定是否给予巩固放疗的重要参考因素。而对于化疗后有肿瘤残留的患者,解救放疗仍然是标准,即便有可能产生远期神经毒性。而对于降低剂量的巩固放疗,还需要前瞻性随机试验的验证。此外,大剂量化疗继以自体干细胞移植的巩固治疗也正在与巩固放疗进行随机比较,其结果令人期待。



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