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CSMO:孙燕院士专访——感悟中国内科肿瘤学发展55周年
孙燕   肿瘤医学论坛  2014-06-30 11:11:38    0


一、历史的机遇和历程

建国接近十年我国卫生工作发展到一定阶段,建国初期最主要的急性传染病、新生儿死亡和营养不良等导致的疾病逐渐受到控制。政府注意到两类慢性疾病就是心血管疾病和肿瘤在卫生工作中的地位越来越重要。就在这样的情况下,中国医学科学院肿瘤医院作为第一个卫生部直属的肿瘤专科医院于1958年诞生了。几位前辈在讨论我院的组织和前景时,制定了以综合治疗为模式的方向。为了开展多学科综合治疗的需要,1959年扶持创建了我院内科治疗的小组。他们已经明确看到内科治疗将成为在肿瘤综合肿瘤中不可或缺的学科。

在十分艰苦的条件下,在兄弟学科的扶持下短短5年间,内科治疗发展迅速,并在常见肿瘤的治疗和新药临床试验中取得一些成绩,1965年我们有了独立的病房人员也有一定增加。但很快十年浩劫中内科被拆散工作中断,到了1972年才获得重建。只有在改革开放以后,才真正获得迅速发展。

1979年以后我国陆续派出专业人员到欧美发达国家学习。不但获得学习和努力赶上当时国际先进水平,更重要的是得到和国外同行与学术组织的交流。从1982年以后我们组织了很多在国内举办的国际会议和培训班,包括为WHO、UICC、ACOS举办的培训班和国际大会;也同时组织了全国内科肿瘤学培训班。促进了我国内科肿瘤学进入快速发展的轨道。1987年CSCO成立标志着我国临床肿瘤学发展进入一个新的阶段;2007年中国内科肿瘤学会(CMSO)的成立,团结了国内同行进一步合作创新。通过全国同行的共同努力,我们的学术地位有一定提高。目前CSCO已经有13000个人会员,CSMO会员超过4000。都是我国临床医学领域内最活跃的学会之列。

几十年来尽管受到一定干扰,我们仍然在滋养细胞肿瘤、睾丸肿瘤、肝癌、白血病和淋巴瘤和药物治疗等方面做出一定成绩;近几年每年能拿到国际专业学术会议发表的论文超过20篇,我国自主研发的恩度、埃克替尼和阿帕托尼在国际会议上报道后均获得好评。说明我国内科肿瘤学已经获得全球主要学会的承认,无论人数或成绩均在发展中国家居于领先地位。

二、优秀的传统

1、治学严谨和不断创新

在这点上我的体会很深。因为我国临床肿瘤学发展较晚,治愈率不高,尤其是来找我们求治的病人相对较晚。保守是没有出路的,只有不断创新进步才能满足病人的需求。

我们的队伍一直保持科学严紧的态度,从不跟风浮夸。大家可能不知道多年来,我院和北京的兄弟单位顶风和各类骗子或热心但是无知的人的斗争或划清界限的经历。在那些特殊的年代,我们多年来是有名的“摇头派”,不愿意跟风说Yes。这在很多时候是很难,甚至要付出代价的。我来肿瘤医院初期大跃进还没有完全过去,当时最有名的就是神农丸。而且明确说是我院一位鼻咽癌放射治疗后无效,回大连经过神农丸治疗获得痊愈的。我院曾经派余宏迢医师去学习,但他回来一言不发。后来,那位徐志医生带著1959全国群英会代表光环不断来京会诊,那时我作为老院长的助手和他有过不少接触。我们才了解他实际是将症状好转当成疗效,“病人说好就是好”而不看客观结果。最后这样的放疗后反应很重到他那里的可以“治愈”的病人不多了,他只好作假也就“犯了错误”,无声无息了。现存可查的记录是1959年我国第一次全国肿瘤会议的论文汇编,大家可以看到两篇文章一篇旅大市第二医院51例神农丸治疗食管癌有效率83%报告;另一篇是天津第二中心医院治疗88例各种肿瘤的报告有好转的6.8%。我问过编辑汇编的谷铣之教授是他故意编在一起的,实际上是对当时浮夸风的抗争。

到了十年浩劫这样的情况就更多了。当时治疗药物有“八匹马”,红极一时。但后来一无所得,连否定都显得资料不足,更不用说肯定了,是真正的浪费。还有当时卫生部长刘湘萍命令我院成立“民间偏验方治疗癌症的调查组”。那时以吴爱如教授为组长,我和周际昌是组员,收集了60项,但调查到28项无一能够落实也就不了了之了。后来,还有位神医王仙姑用白薯叶当成神药治疗癌症,崔月犁部长亲自要求我们和广安门医院开展验证,后来我们都如实报告无效。李冰院长还亲自检查她的腹部切口,实际是绝育的小切口,拆穿了她患过卵巢癌治愈谎言。当时还传说北京站的热井水有治疗癌症的作用,医院派我和苗延浚教授调查一月所有病人都是自觉良好实际无效而被否定。这些对青年通道无疑都是“天方夜谭”,但迄今回想起来仍然觉得苦涩和无奈。

尽管受到很多干扰,在改革开放初期召开的1978年全国科学大会上,我

院有18项研究受奖。其中新药研究有争光霉素、抗肿瘤药N-甲酰溶肉瘤素的药理及临床研究、炔雌醇对急性放射损伤的防治和中医活血化瘀治则的研究四项。这是我们最早获得的国家奖,代表了我院前30年的成绩。当然以后我院很多研究工作陆续获奖,其中包括1983年卫生部甲级奖新抗肿瘤药甘磷酰芥(M25.6202)的研究,1997年 国家科学技术进步三等奖抗肿瘤新药紫杉醇的研究与开发,2000年 北京市科学技术进步奖二等奖集落刺激因子在肿瘤治疗中的应用, 2004年 国家科学技术进步二等奖 O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶与肿瘤预见性化疗新策略,2008年国家技术发明奖二等奖血管抑制剂抗肿瘤新药的设计、千克级制备技术及临床应用,2009年中国中西 医结合学会科学技术一等奖基于消癥化瘀扶正法研发系列抗肿瘤植物药榄香烯及产业化技术,2009年教育部科学技术进步奖一等奖金港榄香烯系列抗肿瘤药物榄香烯及其应用,2012年国家科学技术进步奖二等奖 榄香烯乳脂质体系列靶向抗肿瘤天然药物产业化技术及其应用,2013年 北京市科学技术奖  造血干细胞移植治疗恶性实体瘤的临床与实验研究等。

内科也从来不争名利,甘当配角。我们把术后治疗称为辅助治疗,配合外科处理潜在的转移灶;我们把同时放化疗称为增敏治疗,与放疗共同完成局部肿瘤,并治疗远处转移灶。这是内科肿瘤学的美德。

内科的发展离不开创新。我们是一个幼稚的学科,当年可用的药物和疗效实在可怜。但我们从新药研究最早是N-甲酰溶肉瘤素治疗睾丸经原细胞瘤和高剂量化疗治疗滋养叶细胞瘤看到内科的发展前景。虽然,我们遭遇过十年浩劫,内科被拆散,但后来尤其是改革开放以来,发展迅速,已经可以和老大哥外科、放疗科并立成为综合治疗这主力军之一了。进入21世纪以来,肿瘤内科治疗是临床研究最活跃的学科之一。2013年我们GCP中心每年完成400多项临床研究,其中半数以上是有内科完成的。前两天,石远凯教授告诉我十二五创新新药中半数以上是由我院参加转化的。我们还需要继续努力,艰苦工作保持我们在这一领域内的优势。也希望得到全院同志的支持和帮助。令我欣慰的是,我院除了内科,外科、放疗科、妇科和流行病室、病理室、免疫室和检验科都开展了临床试验。由于这种势头,我有信心我们能继续在临床研究中保持国内领先的地位。

不断创新使我们更有活力,带动全国同道一同前进,才能使中国在临床肿瘤学领域内对世界做出我们民族的贡献。

2、综合治疗

55年前,几位前辈在共同讨论我院的组织和前景时,制定了以多学科综合治疗(MTD)为模式的方向。今天,综合应用现有的多学科方法防治肿瘤已经深入人心,为广大国际国内学术界所接受,但在当时还是难能可贵和具有远见的。这就是他们常说的“不同学科的医生共同看一位病人”的team work,也无疑是“以人为本”精神在肿瘤临床上的体现。大家知道吴桓兴是一位放射肿瘤学家、金显宅和李冰则是外科专家,但他们共同支持和创建了内科肿瘤学,为的是能够顺利开展综合治疗。当时,他们已经清楚地认识到内科治疗将成为肿瘤治疗中不可缺少的重要手段之一。

我仍然记得1976年唐山地震后在研究所院子里总编《实用肿瘤学》时与吴、金两位前辈讨论肿瘤综合治疗的情景。讨论后为综合治疗写下的定义是:

“根据病人的机体状况,肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向,有计划地、合理地应用现有的治疗手段,以期较大幅度地提高治愈率。”这是重视病人机体和疾病两个方面,并且不排斥任何有效方法,目标明确就是“较大幅度提高治愈率”的全面定义。到今天对我们的临床实践仍有重要指导意义。 当然,随着时代的发展还需要不断补充,我相信:如果他们两位仍然在世,一定会同意在综合治疗的目的中加入“不但提高治愈率,而且应当改善病人的生活质量”。  MDT策略需要更新,从粗旷到精细,重点是规范化和个体化,做到有的放矢;认识和处理肿瘤干细胞,提高治愈率;提高免疫功能,包括非特异和特异性。特异性生物免疫治疗已经取得一定成果,我们要刮目相待。

可以说,很多常见肿瘤治愈率的提高多数都是通过MTD实现的。其中最重要的有乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、淋巴瘤、骨及软组织肉瘤等。

在一些大医院,肿瘤多学科综合治疗已经初见成效。在以后的治疗中,肿瘤的综合治疗需要各学科的参与,以患者为中心,相关科室相互协作,通过集体讨论制定最佳治疗方案。其基本组成包括:肿瘤外科医生、肿瘤内科医生、肿瘤放射治疗医生、病理医生、放射诊断医生、肿瘤基础研究人员、普通内科医生、护士、社会工作者等。多数专科医院对待新病人可以集合外科医生、内科医生、介入科医生、放疗科医生以及病理科医生等,对患者病情进行讨论,最终获得适合的方案。而经过大家论证获得共识,形成的多学科综合诊疗方案就是我们说的“诊疗规范”。

常见肿瘤的诊疗规范是使广大临床肿瘤学工作者提高的依据。为此,从2006年我们引进了国际上比较成熟的美国NCCN规范,美国专家和我国专家共同讨论使之本土化,制定中国版并每年修订一次,影响比较深远。规范的定义是“向病人和家属提高最新最好的诊疗选择”。

2003年5月,美国临床肿瘤学会(ASCO)通过讨论正式同意和中国临床肿瘤学会(CSCO)建立姊妹学会关系,承认我们互认互惠的对等地位,这是我国肿瘤学发展历程中的一件大事。以后我们相继和欧洲ESMO及亚洲ACOS建立了这种平等关系。

我越来越明白循证医学和规范化、个体化的关系。只有通过高水平的循证医学成果,才能实现规范化和个体化。所以转化医学就成了当前的现实课题。传承和创新也是如此,没有传承就没有根,实际上是乱碰很难取得成果,传承是创新的基础;但我们不能满足现状,为了进一步提高临诊疗结果,提高治愈率和患者的生活质量,我们必需创新。

转化医学的核心就是在从事基础科学发现的研究者和了解患者需求的医生之间建立起有效的联系。从临床实践中发现问题,将其凝练成基础医学研究内容进行研究,再将研究成果应用到疾病诊断、治疗和预防过程中,使其真正发挥作用。关键在于基础与临床结合。

这首先需要培养转化医学研究专门人才,树立“团队科学”的理念。癌症相关研究需要不同技能和学科背景的专业人员紧密合作,只有多学科交叉的团队才有可能彻底揭示环境、生活方式、遗传因素、分子机制对癌症发生的相互作用。同时,政府需要加大投入力度,扶持一些医院以及研究所;卫生主管部门要做好组织、协调工作。

3、使命感

我想大家经历考验仍能保持相互信任、相互理解,合作如此默契,最重要原因是我们都有为发展我国肿瘤事业,特别是内科肿瘤学事业的共同责任和使命感。我常常想,今天我国临床肿瘤学进入快速发展的时期,与很多前辈早年的努力是分不开的。我们应当把这种精神当成宝贵精神财富传承下去。

我想告诉大家,60年代初期滋养叶细胞肿瘤死亡率高达95%,宋鸿钊教授和他的团队,应用高剂量6-MP治疗活动很好疗效,后来知道我们试用5-FU治疗实体瘤他很快采用纳入研究计划,对有颅内转移的病人还请我们协助。使这一肿瘤死亡率降低5%,并且适龄病人还能恢复正常生育。这样的创新挽救了多少生命?但在十年浩劫中宋教授受到很大冲击。改革开放以后,他已经高龄多次不辞辛苦参加我们组织的内科肿瘤学培训班,传道解惑使滋养叶细胞肿瘤的治疗得到推广,成为大家的接受的规范。

此外,我国在药物治疗特别是白血病和中西医结合治疗方面的研究,已经取得世界级成果。我把近50多年来我国在内科治疗学领域内所取得的主要成果如下表。

    

目前的研究重点是靶向药物开发。国际上要求药物的发展应当满足以下的条件:①更有效,靶点发现和基因数据分析技术的应用,可以更快地检出和确认靶点,发现先导物,应用代谢途径和基因差异,剔除不理想的候选化合物,使新药的研发更加具有准确性,更加有效;②更安全,利用药物和基因配对技术发现最合适的治疗对象;③更具预测性:生物标志物的发现大大提高新药创制的预测性。例如,肺癌表皮生长因子受体(EGFR)基因突变可以预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的结果;雌/孕激素受体(ER/PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)过度表达决定乳腺癌的治疗等;④更快捷。

特别值得一提的是,靶向治疗体现了我国传统医学“同病异治,异病同治”的法则。当年我们看到伊马替尼对慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)治疗都有效的时候,就认为西医融入了中医的观点。所以,我特别热衷于应用现代科学阐明中医中药理论和作用的研究。中医理论是我国几千年来临床实践的积累,到了今天理应由我们这一代应用分子生物学和免疫学阐明其内涵。中药的开发最受国际关注,但外国专家对中医了解较少,没有理论指导很难取得突破。我常想,如果能像托马斯•林奇(Thomas Lynch)发现EGFR突变那样,解开中药的分子生物学受体或靶点,那一定会代表我们民族对世界医学做出贡献,也会使中国医学理论和实践融入现代医学,造福人类,当然也包括癌症的预防和治疗。1962年诺贝尔生理学或医学奖的获得者沃森(Watson)教授也曾几次来我国寻求癌症研究方面的合作,所以大家要珍视、要把握好目前的好时机。

我目前的工作主要是新药开发。去年我院共开展了300多项研究,其中新药Ⅰ期研究35项。我们中心现在有几项很有前景的新药,包括从仙灵脾提取的有效成分阿克拉定,和新合成的靶向药物以及继续和美国合作的康莱特临床研究等都已经通过伦理委员会批准。正在进行的还有3项预防或治疗的疫苗,但替尼类和抗体类靶向新药最多。

4、团结

中国医学科学院肿瘤医院初期工作人员只有200左右,内科只有两名青年医生,没有放射科和外科的帮助几乎无法存在,更谈不上发展。但正是由于这种使命感,大家总觉得势单力薄,需要互相帮助非常团结。我们几位元老金显宅、吴桓兴和李冰互相尊重、互相支持,可以说是我们大家学习的典范。他们为我国临床肿瘤学事业奠定了很好的基础,很多省市的肿瘤医院都是在他们的推动下成立的。大家知道,改革开放初期1984年为了团结全国同道共同前进,先后成立了中国癌症基金会和中国抗癌协会,两个团体的首任主席都是吴桓兴,而李冰和金显宅分别担任首任理事长,中国肿瘤杂志编辑部虽然在我院,但首任总编辑是金显宅。CSCO是在1987年成立的,会训就是“团结、务实、协作”。2007年中国内科肿瘤学会成立目的也都是团结全国同道共同前进。

我们应当认识这一点,没有团结、没有综合治疗,我们会一事无成。我希望大家重视我们内部和与全国同行的团结。只有团结一致才能避免内耗,才能通过大型协作研究出成果,才能带来全国进步成为帅才。

三、展望

时光荏苒,我国内科肿瘤学从无到有已经走过55个年头。随着时代的发展,我们已经从幼年到了成年,但仍然是一个发展中的学科。只是进入21世纪以来,进入快速发展的时代,成了临床肿瘤学最活跃的领域。

我们期望的诊疗个体化已经成为临床肿瘤学研究的热点。应当看到近十年在个体化治疗方面有了很多进展,不断有新的针对肿瘤受体、调控和生长关键基因的靶向药物问世,从分子、受体、信号传导等方面的研究把病因、预防和治疗很好地连贯了起来。分子靶向治疗虽然在现阶段还不能完全替代传统的手术和放化疗,但其重大意义在于可使治疗更具靶向性,更好地实现治疗个体化。个体化的结局就是通过循证医学临床试验进入规范化,提高临床疗效,造福患者。根据肿瘤的分子靶点决定治疗方案的策略与我国传统医学理论中的“辨证论治”和“同病异治、异病同治”不谋而合。实际上,靶向治疗对我国传统医学“同病异治,异病同治”做了最好的诠释,这表明中西医融合的可能性。

此外,通过增强机体的抗病能力“扶正祛邪”本来是我们民族几千年的治病基本策略之一。如今,非特异性和特异性免疫治疗(生物治疗}在多种肿瘤例如黑色素瘤、肾癌和淋巴瘤等得到明显疗效,值得我们注意和重视。

理性思考,尽管每都有“突破性进展”,但解决癌症问题还需要更多投入和同行们不懈的努力。我们美国的同行 DeVita VT 的论点是正确的,“癌症问题只可渐进解决”。因为癌症太复杂,而且是多病因的,外因和内因相互作用,每一位病人都是一本新书,需要我们谨慎阅读、对待。基因组学的研究令人耳目一新。我们对通过全基因组测序阐明可能攻击或阻断的新靶点充满了期待。但同样应当理性对待,不可能找到一把“万能钥匙”打开所有癌症的门。我们还要以愚公移山的精神,通过每一年的突破积累,进一步改善临床肿瘤学的困境。

我坚信,作为肿瘤综合治疗越来越重要的一个组成部分,由于她不断与最前沿的生命科学,特别是分子生物学的发展紧密相关,通过转化医学研究也就是严格符合循证医学的高质量GCP研究,内科肿瘤学的前途是光明的。而正是由于她的这种特点和迅速发展,会吸引更多的具有进取心和研究头脑的精英们参加我们的队伍。无疑会加速发展的进程,给广大肿瘤患者带来裨益,在我国常见肿瘤治愈率的提高中做出我们的贡献。

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