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CSMO 黄诚:晚期NSCLC个体化治疗时代化疗的新思路
黄诚 林根   肿瘤医学论坛  2014-06-19 19:10:21    0

近年来,基于肺癌发病机制的深入认识以及癌基因组学的研究成果,肺癌靶向治疗取得了突破性进展。与靶向治疗相比,NSCLC化疗的研究进展缓慢,但即便如此,OPTIMAL临床试验结果告诉我们:在EGFR突变患者中,接受过EGFR-TKI、化疗的患者预后要优于仅接受EGFR-TKI或化疗患者。这提示我们:在现阶段,化疗仍是晚期NSCLC的一个重要的治疗手段。

以往一系列高级别循证医学证据奠定了晚期NSCLC一线、二线化疗模式及标准方案,但总体而言,化疗的疗效提高有限。2008年JCO首次报告JMDB的3期临床研究,结果显示不同病理类型与不同药物疗效有明显差异,从此确定了不同药物与组织学的个体化治疗的地位。健择作为鳞癌成为首选,而培美曲塞研究已经证实一线及二线治疗地位,一些证据显示培美曲塞可能对腺癌患者具有更好的疗效,培美曲塞的维持治疗使晚期NSCLC患者的中位总生存数据第一次超过1年,而且无论是原药维持治疗还是换药维持治疗,培美曲塞均有高级别循证医学证据支持,相关研究也不断成为研究热点; 2013年,FDA批准了白蛋白结合紫杉醇用于晚期NSCLC的一线治疗。白蛋白结合紫杉醇是以纳米微粒白蛋白为载体,改变了助溶剂,临床前研究表明白蛋白结合紫杉醇可通过gp60穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)途径来提高肿瘤外药物浓度。美国一项Ⅲ期研究旨在比较白蛋白结合紫杉醇+卡铂与紫杉醇+卡铂一线治疗IIIB/IV期NSCLC患者的疗效及安全性,主要研究终点为ORR,次要研究终点为PFS、OS。该研究纳入1052例ECOG评分0或1的NSCLC患者,研究结果表明白蛋白结合紫杉醇组的ORR显著优于紫杉醇组,33% vs  25%,P=0.005,两组OS、PFS无显著性差别。白蛋白结合紫杉醇组的ORR的优势可能主要体现在鳞癌患者中,在450例鳞癌患者中,ORR分别为41% vs  24%,P<0.001。在安全性方面,白蛋白结合紫杉醇组3~4级中性粒细胞减少症、神经病变发生率显著低于紫杉醇组,但3~4级血小板减少和贫血要高于紫杉醇组(P值均<0.05)。

目前晚期NSCLC化疗疗效基本达到一个平台期,很难有一个突破性进展,以往也开展了相当多的以分子标志物为指引的个体化化疗的研究,主要靶标集中在DNA修复的重要分子。

以ERCC1 为例,2007年,一项西班牙肺癌协助组开展的以ERCC1 mRNA水平作为个体化化疗方案选择的III期临床试验结果显示:试验组(个体化化疗组)ORR(主要研究终点)要显著优于对照组,这一研究结果让人们对ERCC1指引的个体化化疗的临床应用前景产生希望。但在2013年,一项以ERCC1 mRNA、RRM1 mRNA水平作为个体化化疗方案选择的III期临床试验结果显示:试验组与对照组无论是在PFS(主要研究终点)、OS、ORR均未见显著性差别,甚至mPFS、mOS在点值估计上还略低于对照组。更致命的打击是,基础研究发现:ERCC1蛋白有四种剪切亚型,但只有202亚型具有DNA修复活性,而目前上市的16种ERCC1检测抗体均无法特异性识别202亚型,同样的,以PCR法为基础的检测ERCC1 mRNA表达也缺乏特异性。因此,以往无论是通过免疫组化还是RT-PCR方法检测ERCC1表达水平均不能准确反映ERCC1的DNA修复活性。从这一角度看,现阶段应该重新评估以往ERCC1相关研究结果,以往研究发现ERCC1表达水平是NSCLC术后辅助化疗疗效预测因子,但研究人员应于同样的ERCC1检测方法,在原来研究的总体样本中进行抽样研究,却无法重复出原先的研究结果;同时,我们也应该对正在开展ERCC1相关临床研究的可靠性再次进行认定,是否有必要继续上述临床研究。在DNA修复途径上,还有一些重要的分子标志物正在研究中,相类似,2013年WCLC公布了以RAP80、BRCA1分子标志物指引的个体化化疗的III期临床试验的中期研究情况,研究结果再次让人失望。

那么,个体化化疗的出路在哪里?首先,必须回答一个核心问题,不同肿瘤类型对化疗敏感性为什么会有这么大的差别,一些肿瘤如淋巴瘤、精原细胞瘤等化疗可以达到根治的目的,而一些肿瘤如肝癌、肾癌等对化疗高度抵抗,这些差别的本质原因是什么?我们已经明确肿瘤是一类多基因病变的疾病,其生物学行为异常的本质原因是相关基因的异常,不同肿瘤基因组的差异很可能是化疗疗效差别的最主要原因。这一猜测也已经通过大规模细胞株药物敏感性筛查的研究结果初步得以证实,几乎所有的药物敏感性均与基因异常有关(超过90%);另外,与靶向治疗靶标相比,细胞毒药物应答与基因组学的相关性较弱,化疗单个标志物的意义非常有限。

因此,借助于基因组学研究成果,挖掘不同肿瘤化疗疗效差别的本质原因,发现可能的“核心”分子,通过数理统计分析方法,可能是个体化化疗的一个突破方向。目前一些学者也已经开始尝试多基因/分子联合预测化疗疗效的研究,无论是从机体-药物基因组学研究还是从肿瘤-药物基因组学研究层面,均提示多靶点联合预测模式要优于单个靶标预测模式。



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